高庆蕾

时间:2021-03-21 05:07 作者:亚博app下载链接
本文摘要:为进一步展现HGSOC中MU形成机制我们分散并比力了高、低级别浆液性癌患者原发灶、腹水及转移部位的肿瘤细胞发现HGSOC患者腹水肿瘤细胞相比原发灶和转移灶细胞表型特异出现特异高表达integrin α5分子表型。我们进一步展现腹水中CAFs特异召募integrin α5高表达肿瘤细胞形成MU而MU内存在EGF/integrin α5正反馈环路维持MU结构稳定。

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为进一步展现HGSOC中MU形成机制我们分散并比力了高、低级别浆液性癌患者原发灶、腹水及转移部位的肿瘤细胞发现HGSOC患者腹水肿瘤细胞相比原发灶和转移灶细胞表型特异出现特异高表达integrin α5分子表型。我们进一步展现腹水中CAFs特异召募integrin α5高表达肿瘤细胞形成MU而MU内存在EGF/integrin α5正反馈环路维持MU结构稳定。

MU内微情况中CAFs与ATCs的相互作用促使EGF/ integrin α5正反馈环路的连续激活级联放大上调了凌驾700个基因和多条信号通路的到场为肿瘤细胞的存活提供了须要的生存、能源及粘附等信号最终促进了卵巢癌的腹腔转移(图2);而LGSOC由于缺乏MU腹水细胞中上调的基因不足20个。这一创新性科学发现从卵巢癌腹水奇特宏观微情况入手发现了微观微情况的基本组成单元MU内肿瘤细胞和基质细胞间存在恶性信号放大环路对于认识卵巢癌腹腔转移的机制和干预提供了实验依据;而提出的这一转移微情况的新观点也进一步拓宽了卵巢癌转移的研究视野。

MU新观点提示靶向MU个体化治疗有望阻止卵巢癌的腹腔转移。

我们进一步把这一结果转化光临床应用已乐成用于临床白血病和胃肠道间质瘤的靶向药物伊马替尼可靶向CAFs外貌的血小板衍化生长因子受体(PDGFR)而杀伤CAFs破坏MU阻断EGF/ integrin α5环路而有效停止卵巢癌腹腔转移。但只有在卵巢癌的早期给药才有效研究找到了靶向药物伊马替尼既往治疗卵巢癌临床疗效不佳(临床试验举行至II期被迫终止)的原因是由于人群选择不妥所致提出了伊马替尼靶向MU个体化早期治疗卵巢癌的临床应用新计谋。

CAFs作为肿瘤微情况中的关键细胞在肿瘤发生生长及侵袭转移历程中至关重要。HGSOC患者腹水中CAFs大量存在被认为泉源于卵巢原位脱落肿瘤组织活化的腹腔正常成纤维细胞系膜细胞转化间充质干细胞召募活化等。

我们发现恶性腹水上清悬浮造就条件下卵巢癌肿瘤细胞与CAFs细胞能迅速联合并形成类似于HGSOC患者腹水中致密异质性球体结构。卵巢癌腹腔移植瘤模型中我们发现该异质性球体较单个肿瘤细胞或单纯肿瘤细胞球体相比展现出更强的粘附侵袭、系膜撕开及成瘤能力;而且球体中央的CAFs细胞能够介导早期的粘附侵袭历程最终成为转移瘤体结节的间质部门。鉴于HGSOC患者中肿瘤-CAFs异质性球体的显著高侵袭转移能力及其对腹腔播散的孝敬我们命名该异质性球体结构为卵巢癌转移微单元(Metastatic Units, MUs)。

简直在LGSOC患者腹腔中类似MU结构少见移植瘤模型中HGSOC泉源的CAFs可显著增加LGSOC泉源肿瘤细胞成球能力及腹腔播散。

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华中科技大学高庆蕾教授先容高级别浆液性卵巢癌(High-grade Serous Ovarian Cancer, HGSOC)是卵巢癌中最具侵袭性的一种其特点是发病隐匿、腹腔内迅速播散和大量腹水的形成。然而同一病理类型但分化较好的低级别浆液性卵巢癌(Low-grade Serous Ovarian Cancer, LGSOC)希望缓慢大多没有显着腹水形成且预后相对较好。

虽然它们差别的分子起源已被阐明但对两者迥然差别的腹膜播散模式的调治机制仍知之甚少。我们推测腹腔微情况的差异可能导致高、低级别卵巢癌腹腔播散的差异。对比分析高、低级别浆液性卵巢癌患者腹水细胞的差异我们发现前者的腹水细胞多以球体形式聚集存在尔后者多为散在的单个细胞;进一步细胞身分分析发现HGSOC患者腹腔中肿瘤相关成纤维细胞(Cancer Associated FibroblastsCAFs)显著多于LGSOC患者。

HGSOC患者泉源的球体免疫荧光进一步展现其典型结构为CAFs聚集成致密骨架位于球体中央周围精密围绕肿瘤细胞(图1)。


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